Neurony z parvalbuminą i zaburzenia równowagi w zębie hipokampa kształtują rozwój epilepsji w modelu myszy z zespołem Angelmana
Parvalbumin interneurons and dentate gyrus homeostatic dysregulation shape epileptogenesis in Angelman syndrome model mice
W skrócie
[Preprint - wstępne wyniki] Badacze studiowali, jak mózg przechodzi ze stanu odpornego na napady do podatnego na nie, używając myszy z zespołem Angelmana. Odkryli, że specjalne neurony zwane interneuronami z parvalbuminą są kluczowe - ich uszkodzenie prowadzi do większej podatności na napady, a ich naprawianie zmniejsza tę podatność. Zaburzenia w obszarze hipokampu i nieprawidłowe wzmacniające się pobudzenie komórek nerwowych tworzą mechanizm rozwoju epilepsji, co wskazuje na nowe sposoby leczenia opartego na naprawianiu obwodów mózgowych.
Oryginalny abstract (angielski)
Understanding how neural circuits transition from seizure-resistant to seizure-prone is essential for developing improved epilepsy therapies. Here, we study this process by leveraging the heightened susceptibility to seizure kindling of Angelman syndrome (AS) model mice, which lack the maternal Ube3a (mUbe3a) allele. We identify parvalbumin-expressing (PV+) interneurons as critical gatekeepers; selective mUbe3a deletion in PV+ neurons phenocopies enhanced AS epileptogenesis, whereas restoring UBE3A broadly in GABAergic neurons confers seizure resistance. Further, pathological remodeling of the extracellular matrix in the dentate gyrus faithfully tracks with post-kindling seizure susceptibility, highlighting this region's particular relevance to enhanced epileptogenesis. Mechanistically, we uncover a 'two-hit' electrophysiologic phenomenon in AS model mice: kindling fails to recruit compensatory inhibition onto dentate granule cells and instead drives their maladaptive intrinsic hyperexcitability. Together, these findings link cell type-specific inhibitory dysfunction and altered homeostatic plasticity to epileptogenesis, suggesting future circuit-based treatment strategies.